Dolore: Meccanismo fisiopatologico della modulazione discendente

La definizione di dolore, secondo IASP (Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore) è “un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata a un effettivo o potenziale danno tissutale o comunque descritta come tale”.

 

La percezione del dolore non è solo espressione del danno tissutale, articolare, muscolare e quindi della attivazione del nocicettore stimolato in periferia, ma è il risultato di complessi meccanismi per cui il dolore può essere modificato, ridotto o scomparire per attività delle vie discendenti o addirittura amplificarsi.

 

L'impulso doloroso arriva prima a livello midollare, poi arriva al talamo e quindi raggiunge la corteccia . L’azione dei farmaci si svolge prevalentemente a livello delle vie discendenti  e a livello delle corna posteriori del midollo spinale.

 MODULAZIONE DISCENDENTE DEL DOLORE

 

Le vie discendenti contribuiscono alla modulazione della trasmissione del dolore a livello spinale attraverso un’azione post sinaptica sulle proiezioni dei neuroni o sugli interneuroni nelle corna dorsali del midollo spinale.

 

Una regione chiave dell’encefalo coinvolta nella modulazione discendente è la sostanza grigia periacqueduttale (PAG)  che  proietta  le sue fibre sulla parte rostrale del midollo ventromediale (RVM). Molte altre regioni encefaliche proiettano fibre sulla PAG, come la corteccia, il sistema limbico, l’ipotalamo e l’amigdala. Quindi pensieri, emozioni e stress possono influenzarne l’attività di questa area. Questo sistema utilizza mediatori oppioidi come encefalina, dinorfina, serotonina e può dare un’analgesia endogena (alleviare il dolore) quando attivato. Il RVM è in connessione con le corna posteriori e può inibire o facilitare la trasmissione del segnale nocicettivo.

In tabella II sono riportati i neurotrasmettitori implicati nel sistema discendente di modulazione del dolore.

 

Il complesso sistema di vie, trasmettitori e sottotipi recettoriali che costituiscono la modulazione discendente può determinare due effetti opposti sulla trasmissione del dolore ovvero di facilitazione (effetto eccitatorio) o d’inibizione.

 

 Una molteplicità di lavori hanno ormai definitivamente stabilito il ruolo cruciale e fondamentale della PAG nel sistema discendente, attribuendole, in modo assolutamente fondato, le caratteristiche di sito principale ed indispensabile nella modulazione del dolore.

 

 

 

 

PAG: dall’inglese Peri-Aqueductal Gray; trattasi di porzione di materia grigia che circonda l'acquedotto cerebrale di Silvio, situato nel mesencefalo. È il centro di controllo primario per la modulazione discendente del dolore.

 

È naturale comunque, che la PAG non sia l’unica struttura coinvolta nella modulazione del dolore; essa interagisce infatti con altre strutture del tronco dell’encefalo come i nuclei noradrenergici locus coeruleus e il RVM, che include i nuclei serotoninergici (raphe magno, giganto cellulare) e quest’ultimo è il principale relay nell’integrazione di input nocicettivi ascendenti con i discendenti.

 

 

Le vie discendenti  modulatrici, dunque, sono due:

 

– una via prende origine dal locus coeruleus e manda gli assoni fino al corno dorsale dove il neurotrasmettitore che viene liberato è la noradrenalina, la quale inibisce la liberazione della sostanza P, e in tal modo riduce la percezione del dolore.
– La seconda via analgesica discendente prende origine dal mesencefalo (nella sostanza grigia periacqueduttale - PAG) e dal midollo allungato (nucleo del rafe dorsale) e proietta i suoi assoni al midollo spinale dove viene liberata la serotonina.

Queste aree deputate alla modulazione discendente del dolore hanno delle peculiarità molto particolari; stimolando per esempio con la luce la sostanza grigia periacqueduttale (PAG), questa era in grado di produrre un’analgesia pari ad una dose di 10 mg/kg di morfina [Mayer, et al 1974] o di bloccare dolore intrattabile nell’uomo [Hosobuchi, et al 1977

 

Ci sono studi inoltre che la sostanza grigia periacqueduttale è attivata anche attraverso la visualizzazione di immagini di forte impatto associate al dolore attivando così la via modulatrice discendente. In generale potremmo dire che forti emozioni, stress o grande determinazione possono produrre una buona soppressione delle sensazioni di dolore.

 

 

 

 

 

Le vie discendenti possono inibire le componenti postsinaptiche a livello del corno posteriore e le fibre afferenti presinaptiche a livello delle terminazioni nervose; vi è anche la possibilità dell’eccitazione di interneuroni inibitori o facilitatori nel midollo spinale che possono modulare il segnale nocicettivo.

L’effetto placebo è sotteso da questi meccanismi inibitori top-down, e le aspettative, la distrazione ed i contesti emotivi possono attivare i sistemi correlati al PAG/RVM. Sono sempre di più le evidenze scientifiche che rinforzano il concetto che il dolore cronico possa essere associato ad alterazioni dei meccanismi discendenti di modulazione del dolore che determinano una facilitazione o amplificazione dell’esperienza dolorosa. Ci sono anche altre sostanze chimiche, meccanismi e sistemi coinvolti nella modulazione discendente come la noradrenalina (ed il sistema ad essa correlato), la serotonina, il  GABA, ed i cannabinoidi.

Per comprendere in pieno il meccanismo di controllo e/o modulazione del dolore a livello spinale bisogna tener presente anche il concetto della teoria del cancello ( GCT da control gate theory).

 

Il concetto della teoria del cancello.

 Il concetto fondamentale della GCT(gate control theory)  si basa sulla interazione e sulla modulazione reciproca tra le fibre nervose nocicettive e quelle non-nocicettive. A livello dello stesso neurone midollare, infatti, convergono diversi tipi di fibre. Ogni fibra porta informazioni sensitive di tipo diverso (principalmente tattili, termiche e dolorifiche).Il neurone deve essere quindi in grado di discriminare tra i vari tipi di sensibilità e di assegnare una “priorità” diversa a ciascuno di essi. In questo modo porterà poi al cervello un’informazione chiara e pulita.

L’interazione che è stata teorizzata da Melzack e Wall negli  anni 60 per spiegare la GCT riguarda in particolare le fibre dolorifiche di tipo Aδ e C e le fibre non dolorifiche di tipo Aβ, di calibro maggiore delle precedenti e responsabili della percezione degli stimoli tattili e pressori.

 

La teoria stabilisce che se prevale l’attività lungo le fibre di grosso calibro (cioè le Aβ), la percezione del dolore sarà minore, mentre se a prevalere sono le scariche delle fibre di piccolo calibro (cioè le Aδ e le C), il dolore verrà percepito in maniera più acuta.

 

 GLI INTERNEURONI.

Per attuare questo meccanismo, l’organismo si avvale degli interneuroni;  sono piccoli neuroni intercalati nel circuito di trasmissione dell’impulso dalla fibra proveniente dal nocicettore al neurone midollare. Gli interneuroni sono localizzati nella sostanza gelatinosa del Rolando, un’area specifica che si trova nel corno posteriore della sostanza grigia del midollo spinale.

 

Nel caso specifico, questi interneuroni utilizzano come neurotrasmettitore un oppioide endogeno, detto encefalina, che viene veicolato tramite il cortissimo assone del interneurone fino al neurone midollare. Tutte le fibre che prendono contatto con il neurone midollare (cioè sia le Aβ che le Aδ e le C) rilasciano, prima della sinapsi con il neurone stesso, un collaterale assonico che prende sinapsi con l’interneurone encefalinergico, con effetti diversi. Le fibre Aβ ne stimolano l’attività, mentre le fibre di piccolo calibro lo inibiscono. In questo modo, si possono configurare due situazioni diverse.

 1.      Se la fibra Aβ è attivata per uno stimolo non dolorifico, essa andrà ad attivare l’interneurone inibitorio, che quindi bloccherà la trasmissione di eventuali segnali dolorifici fino al cervello. In questa configurazione “il cancello è chiuso” e non si percepisce dolore.

 

2.      Se la fibra Aδ o C trasmette uno stimolo dolorifico (e di conseguenza la fibra Aβ non viene attivata), va contemporaneamente ad inibire l’azione del interneurone encefalinergico. Quest’ultimo a sua volta non potrà poi inibire la trasmissione dell’impulso doloroso al cervello. “Il cancello è aperto” e il dolore viene percepito.

 

Questo comporta che, se uno stimolo doloroso e uno stimolo meccanico vengono trasmessi simultaneamente (ad esempio, se si picchia la testa e si strofina la parte lesa), la trasmissione dello stimolo doloroso sarà attenuata per via dell’azione eccitatoria svolta dalla fibra Aβ sul interneurone encefalinergico. Per questo motivo, massaggiare la zona del corpo accidentalmente urtata, diminuisce la sensazione di dolore.

Sintesi della teoria del cancello o CGT ( control gate theory)

 

 

Conclusioni

La trasmissione simultanea di uno stimolo dolorifico e di uno non dolorifico attenua la trasmissione dell’informazione dolorifica. Il dolore percepito, quindi, sarà ridotto.

 

È stato dimostrato che le fibre nocicettive che fanno sinapsi con l’interneurone inibitorio inibiscono l’azione di quest’ultimo, mentre le fibre meccaniche ne stimolano l’attività.

 I recettori che agiscono mediante questo tipo di meccanismo, detto “a cancello”, sono quelli che in particolare controllano le sinapsi più veloci del sistema nervoso (nell’ordine di 1-2 millisecondi), quali quelli delle fibre nervose deputate alla trasmissione degli stimoli tattili, termici, dolorifici, etc., dalla periferia al sistema nervoso centrale.