Dolore: meccanismo di sensibilizzazione centrale e periferico del dolore

Sensibilizzazione del dolore.

Il dolore nel'uomo come nel mondo animale, è di per sé, un meccanismo di difesa; pensiamo ad esempio, se afferriamo qualcosa che scotta, anche senza pensarlo lo lasciamo cadere. Anche il dolore nocicettivo infiammatorio, o meccanico strutturale di una articolazione dolorante, ci dice che l’articolazione v tenuta a riposo. Il dolore, soprattutto quello acuto, è sintomo di lesione ma se inadeguatamente trattato può perdere la sua funzione di allerta o protezione e diventare una patologia a sé stante; diffonde anche in zone lontane dalla lesione, e le caratteristiche iniziali, di dolore nocicettivo, assumono caratteristiche di dolore da sensibilizzazione, inizialmente periferico, poi centrale o talvolta perfino neuropatico.

Percezione del dolore: fisiologia

Il nostro sistema somato-sensoriale è diviso in due grandi categorie.

-Il sistema nocicettivo che viaggia sulla via spino-talamica e talamo-corticale

-Le vie lemniscali posteriori del sistema tattile ( carezza, massaggio..)

I due sistemi si parlano ed interagiscono tra di loro. Uno il sistema tattile a bassa soglia. l'altro il sistema nocicettivo, ad alta soglia; ciò significa che occorre tanta energia per generare un potenziale d'azione come avviene se prendi una martellata.

Recettori sensitivi dolorifici sono localizzati in quasi tutte le strutture corporee (cute e sottocute, muscolo, periostio, nocicettori che rivestono organi viscerali come pleura  e glissoniana, tessuto periarticolare…..)

Le vie del dolore: dal recettore periferico al sistema nervoso centrale

Una volta che il nocicettore scarica, lo stimolo percorre la via afferente  dolorifica (figura 1), arriva al corno posteriore del midollo spinale e qui, sulla prima sinapsi avvengono fenomeni importanti , ovvero, fenomeni di regolazione che se ben individuati ci permettono di intervenire con farmaci mirati sul dolore. La via, dal corno posteriore del midollo spinale prosegue risalendo attraverso il midollo spinale, arrivando al talamo (via spino-talamica) e quindi alla corteccia ( via talamo-corticale), ove viene preso coscienza  del dolore.

Partendo dal nocicettore periferico stesso, fino al SNC, in qualunque punto può trovarsi il pain generetor, e individuandolo si può meglio mirare la terapia. Pertanto a secondo del tipo di dolore, infiammatorio, meccanico strutturale, neuropatico, la terapia sarà diversa. Se poi individuiamo l’insorgenza di meccanismi di sensibilizzazione centrale avremo ulteriori farmaci che agiscono su questo meccanismo.

Caratteristiche del nocicettore periferico

I nocicettori vengono distinti in base a quale stimolo rispondono.

In ogni struttura corporea o organo, ci sono uno o più tipi di recettori; ne elenchiamo alcuni per ogni struttura. Sul muscolo ci sarà un chemocettore per l’acido lattico acido lattico; sulla articolazione ( periostio) meccanocettori; sulla cute recettori termici e così via.

Invece lungo la via nervosa non ci sono recettori fisiologici, in quanto la via è deputata a trasmettere e non a generare dolore. Pertanto qualunque danno lunga la via nervosa genera dolore neuropatico da lesione ectopica.

Stimoli a bassa energia non fanno scaricare il pain generetor e quindi non genera stimolo doloroso. Le caratteristiche del recettore periferico sono riportati nella figura 2

Figura 2

Dolore nocicettivo infiammatorio (soglia ridotta)

Il Nocicettore, è un recettore ad alta soglia, ciò significa che per essere attivato ha bisogno di molta energia e con l'aumento dello stimolo, aumenta il dolore.

L'infiammazione riduce la soglia; quindi il recettore scarica ad una energia più bassa; uno stimolo abitualmente non doloroso provoca dolore.

Se la soglia si abbassa fino ad azzerarsi abbiamo il dolore spontaneo

(esempio: in condizioni normali i denti battono e non avvertiamo dolore; se la soglia a causa del dolore si abbassa, anche masticando accusiamo dolore; se la soglia si abbassa ulteriormente (quasi si azzera) abbiamo il dolore spontaneo. Fig 3

Figura 3

Se la soglia del dolore si abbassa ed uno stimolo non doloroso, come sfiorare la pelle, genera dolore, si parla di allodinia; altrettanto, se la soglia si abbassa e uno stimolo che abitualmente genera poco dolore, dovesse generare tanto dolore, si parla di iperalgesia.

Caratteristiche del dolore nocicettivo infiammatorio sono riportate nella figura 5

Dolore a soglia normale

Si parla di dolore a soglia normale nel caso il dolore venga causato, non dall’abbassamento della soglia, come nella flogosi, ma da un aumento dell’intensità dello stimolo come nel dolore meccanico strutturale, di una articolazione con artrosi. Tipico la situazione ove a riposo non si avverte dolore; se si cammina o ci si mette in piedi, il dolore si manifesta. Figura 6 riporta le caratteristiche del dolore a soglia normale.

In figura 7 sono riportate le caratteristiche cliniche del dolore nocicettivo a soglia normale

Figura 7

 Dolore neuropatico.

Altra sede ove si può localizzare il pain generetor, è la fibra nervosa; in tal caso si dice dolore neuropatico o da sito ectopico, in quanto la fibra nervosa è deputata a convogliare lo stimolo, non a generarlo; viene percepito con distribuzione metamerica, e si associa a disturbo della sensibilità (ipoestesia, disestesie, iperstesie, allodinia) poiché legato ad alterazioni di più fibre. In figura 8   e figura 9 sono riportate le caratteristiche del dolore neuropatico. 

Figura 8

Figura 9

Nel dolore neuropatico la lesione è situata sulla fibra; la sensazione dolorosa viene percepita nel territorio della fibra stessa e lo si può non sentire nella zona lesa.

Figura 9. Nel dolore neuropatico la lesione è situata sulla fibra; la sensazione dolorosa viene percepita nel territorio della fibra stessa e lo si può non sentire nella zona lesa.

 Una fibra può essere lesionata in tutti i suoi componenti o solo per alcune tipi di fibre ,

Le fibre A-beta sono fibre mieliniche che conducono la sensibilità fine

Le fibre A-delta sono parzialmente mielinizzate sono fibre veloci

Fibre C, sono quelle lente e deputate alla trasmissione del calore.   

Figura 10.  Strumenti per indagare la integrità delle fibre 

Nel dolore misto  coesiste una componente nocicettiva  e neuropatica contemporaneamente; la componente nocicettiva può essere infiammatoria o meccanico strutturale.  Tipico è il dolore lombosciatalgico ove a fianco della componente meccanico strutturale coesiste un danno sul nervo da compressione; secondo alcuni un Lasegue positivo è espressione di un dolore misto.

 I sistemi di modulazione centrale , hanno un peso perché ci permettono di capire se è presente un meccanismo di amplificazione spinale e quindi di poter intervenire con farmaci specifici. 

Quando un dolore sale verso il snc, viene in parte modulato dalla azione inibitoria delle fibre discendenti che riducono la sensazione dolorosa. In determinate condizioni questi sistemi vengono meno ed il dolore peggiora. Figura 12

 La sensibilizzazione centrale del dolore riflette un aumento delle vie ascendenti del dolore ed un mal funzionamento delle vie inibitorie discendenti che esita in una disfunzione del controllo endogeno analgesico.

Sensibilizzazione periferica

Man mano che il dolore diventa più intenso, continuo e diffuso, compaiono le alterazioni della sensibilità. Il paziente presenta una iperalgesia cutanea o muscolare diffusa. Se questo nocicettore periferico viene stimolato eccessivamente per un tempo breve intenso o per un tempo prolungato si ha la sensibilizzazione periferica; in sostanza il nocicettore automantiene il proprio dolore, dovuto al danno tissutale. Se la forte stimolazione nocicettiva è sufficiente ad attivare i sistemi di nocicezione centrale con un grande passaggio di stimoli dalla periferia al midollo, con attivazione del sistema nervoso centrale spinale, si ha la sensibilizzazione centrale dei neuroni delle corna posteriori del midollo spinale e/o dei centri cerebrali sovrapinali.

 Il danno tissutale e le infezioni causano infiammazione e dolore attraverso stravaso plasmatico nel tessuto danneggiato di cellule come macrofagi, cellule T, e neutrofili ma anche mediatori infiammatori, come bradichinina, prostaglandine, H+, ATP, nerve growth factor (NGF), citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6), e chemochine proinfiammatorie (CCL2, CXCL1, CXCL5). Queste sostanze agiscono sui nocicettori periferici automantenendo il dolore e continuando ad inviare tanti messaggi a livello midollare.

Figura 13

Figura 13. Neuroinfiammazione periferirca

In questa figura si vede come nello spazio perirecettoriale, i mediatori della infiammazione come prostaglandine, bradichinine, istamina interleuchine, tumor necrosis factor (TNF), ATP , Ioni idrogeno, agiscono sul recettore periferico attraverso vari canali; queste sostanze sono in grado di attivare la trasmissione del dolore verso il midollo. Se il nocicettore periferico viene stimolato eccessivamente o per un periodo prolungato o se il soggetto è predisposto si può avere una iperattivazione del neurone in periferia il quale determina formazione di sostanze che vanno ad aumentare la possibilità di ricevere maggior stimolo algogeno da qualsiasi noxa anche non così grave. Alla fine la iperstimolazione di questo sistema  porta il primo neurone che viene dalla periferia a liberare sostanze come quelle legate al gene della calcitonina  o la sostanza P, le quali una volta che si trovano nello spazio perinervoso  vanno ad agire sull’endotelio vascolare determinando una sua infiammazione, che a sua volta libera sostanze da parte delle cellulte T, dei macrofagi, delle mast cells, dei neutrofili e con  esacerbazione del sistema  che viene detta neuroinfiammazione periferica

Figura 14. Sinapsi con mediatori chimici e relativi recettori

Sensibilizzazione centrale

Il meccanismo di sensibilizzazione centrale, può essere provocato da uno sbilanciamento tra l’inibizione discendente dai centri sottocorticali come il nucleo del rafe magno, grigio periacqueduttale, parte rostroventrale del midollo allungato, e la facilitazione discendente dal mesencefalo e dalle strutture del tronco cerebrale che portano giù informazioni che facilitano il passaggio del messaggio dal primo al secondo neurone e quindi la risalita verso il talamo e la corteccia cerebrale. Pertanto il sistema perde il controllo inibitorio a livello del midollo spinale nel passaggio del messaggio dal primo al secondo

neurone. Figura 14

Il meccanismo di sensibilizzazione centrale è dovuto anche alla attivazione della microglia spinale e sovraspinale. 

L’attivazione della microglia da parte del glutammato, liberato dal primo neurone, porta ad una vera e propria neuroinfiammazione centrale dovuta ad una produzione gliale di sostanze proinfiammatorie (citochine, chemochine, IL, prostaglandine) che determinano apoptosi neuronale e perdita di interneuroni inibitori. I mediatori della infiammazione nello spazio perisinaptico inducono anche attivazione diretta degli astrociti. Ne consegue un danno neuronale con lisi della fosfatidilcolina ad acido lisofosfatidico (LPA) e riduzione del re-uptake del glutammato da pare del primo neurone e pertanto una grande quantità di glutammato nella sinapsi. Fi g 15

L’acido lisofosfatidico innesca e mantiene la demielinizzazione, attivazione della glia (di fatto cellule macrofagiche), efapsi delle fibre Abeta e Adelta, cioè da fibre sensitive a fibre motorie, lisi degli endocannabinodi di cui si riduce la produzione. Ecco perché gli endocannabinoidi hanno poco successo nel dolore cronico; si assiste quindi ad una riorganizzazione della sostanza grigia spinale che è alla base della sensibilizzazione centrale.

Una diminuita attività del controllo inibitorio è stata dimostrata in diverse condizioni di dolore muscolo scheletrico come low back pain cronico, fibromialgia, osteoartrosi, e altre sindromi dolorose.