Dolore. Terapia: farmaci e meccanismi patogenetici

Il dolore è una esperienza mutidimensionale che può avere un impatto fisico e psicologico molto individuale. Solitamente parlando di terapia del dolore si era soliti dividere i farmaci in base alla scala  analgesica a tre gradini dell'OMS del 1986.  

Oggi si preferisce dividere i farmaci non in base alla loro azione diretta (FANS, oppiacei,…) , ma in base al meccanismopatogenetico che si è alterato, sia nel dolore acuto che nel dolore cronico.

Figura:scala dei farmaci per la terapia del dolore, basata sulla intensità del dolore

Pertanto i farmaci, in base al meccanismo patogenetico su cui agiscono li classificheremo per

ʉۢ RIDURRE LA SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA

 â€¢ BLOCCARE LA PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE

ʉۢ RIDURRE LA TRASMISSIONE SPINALE E LA SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE

• POTENZIARE LE VIE DISCENDENTI

Il dolore acuto è un fenomeno fisiologico mirato a salvaguardare la integrità della persona; pensiamo ad esempio ad una fiamma che scotta e istintivamente ci allontaniamo. Nel dolore patologico, cronico in particolare, ci sono violazioni delle regole della nocicezione; su questi fenomeni agiscono i farmaci del dolore e per comprenderne i meccanismi, bisogna prima illustrare le vie del dolore ed i meccanismi recettoriali.

Il nocicettore periferico

 Il nostro sistema-somato sensoriale è diviso in due grandi categorie:

• Il sistema nocicettivo che viaggia sulla via spino-talamica e talamo-corticale.
•           Le vie posteriori (lemniscali) del sistema tattile (carezza, massaggio..)

   I   I due sistemi si parlano ed interagiscono tra di loro. Uno, il sistema tattile è a bassa soglia, e lo sfioramento della pelle non stimola il sistema nocicettivo. L'altro, il sistema nocicettivo è ad alta soglia, ubiquitario, deputato anche alla nostra difesa. Tutte le strutture corporee hanno nocicettori; alcune come periostio e fibre trabecolari ne sono ricche, osso trabecolare molto ricco; glissoniana e pleura non hanno nocicettori.  

Lo stimolo dolorifico entra nel corno posteriore e qui il dolore può essere modificato, ridotto o scomparire per attività delle vie discendenti o dei farmaci, o addirittura amplificarsi. Poi l'impulso arriva prima al talamo e poi alla corteccia; L’azione dei farmaci si svolge prevalentemente a livello periferico o a livello della prima sinapsi sulle corna posteriori del midollo spinale.

Meccanismi recettoriali

Le fibre nocicettive percepiscono i vari stimoli (termici, chimici, meccanici..) attraverso trasduttori che stimolati fanno passare ioni sodio e calcio generando potenziali di azione e correnti ioniche. Per esempio, la visione comporta che, a livello di coni e bastoncelli il segnale luminoso venga convertito in corrente elettrica.  

 Figura: Trasduttori cutanei che rispondono a vari stimoli

In periferia recettori (nocicettori) hanno sulla estremità dei trasduttori che altro non sono che delle proteine che si aprono a diversi stimoli, e fanno passare ioni sodio e calcio. Se osservati dall’ alto sono canali ionici che si aprono quando l’energia viene portata sulla cute.

Figura: canali ioni visti dall'alto.  I canali ionici si aprono quando l’energia viene portata sulla cute

Esempio il recettore termico TRPV1 si attiva a 43 gradi e se stiamo facendo la doccia ci avverte che dobbiamo miscelare l’acqua.

Dalla pelle si genera il potenziale di azione ed arriva alle corna posteriori. Nell’uomo si hanno 9 tipi di canale del sodio (da NAV.1 a NAV.9)  

Figura: Il potenziale di azione si genera a livello cutaneo in seguito a stimoli vari ed arriva alla corna posteriori

Il dolore rapido (martellata sul dito) viaggia su fibre A-delta (mielinizzate e quindi rapide); dopo la fase di dolore acuto, si ha la fase si dolore sordo e si attivano le fibre C che sono fibre più lente . Il dolore cronico viaggia sulle fibre C (raramente le fibre delta). Se trattiamo con oppiacei un dolore cronico in genere o da cancro, inibiamo le fibre C; ma se diamo uno schiaffo lo si sente ugualmente perché in tal caso lo stimolo viaggia su fibre A-delta rapide .   

Figura: lo stimolo doloroso provoca prima una fase di dolore acuto che viaggia su fibre Adelta, segue poi una fase di dolore sordo che viaggia su fibre C

Dalla periferia, l’impulso (potenziale d'azione) raggiunge la sinapsi sulle corna posteriori del midollo spinale.

Questa sinapsi, è prevalentemente glutammatergica, in quanto il nocicettore (neurone di primo ordine) rilascia nella sinapsi il glutammato. Quando arriva il potenziale d’azione si aprono i canali del calcio. Sentono il potenziale di azione, il calcio entra e si ha la fusione delle vescicole sinaptiche con il rilascio del neurotrasmettitore (sui canali del calcio agiscono pregabalin, gabapentin, oppiacei); bloccando i canali del calcio, non c’è il rilascio del neurotrasmettitore e quindi non c’è comunicazione sinaptica; maggiore è lo stimolo algogeno, maggiore sarà il potenziale di azione, maggiore sarà la quantità di glutammato rilasciato.  

IL glutammato in condizioni normale attiva solo i recettori AMPA, che sono recettori di canale, e fanno passare solo ioni sodio e normalmente la cellula postsinaptica si depolarizza. Se però vi sono condizioni di rilascio massivo di glutammato come nel dolore cronico o dolore post operatorio, viene attivato un secondo recettore, il recettore NMDA, che è sempre del glutammato e normalmente non funzionante perché bloccato da un tappo di ione di magnesio. In presenza di tanto glutammato nella sinapsi il tappo di magnesio va via, il canale si apre ed entra soprattutto calcio, ed il calcio è un secondo messaggero che attiva delle kinasi; la sinapsi si modifica ed inizia il processo di cronicizzazione.

Il calcio oltre a essere uno ione, è, a certe concentrazioni anche un secondo messaggero, ma soprattutto è in grado, attivando enzimi e kinasi, di  modificare le caratteristiche della sinapsi tra primo e secondo neurone. L’attivazione del recettore NMDA è l’inizio del processo di cronicizzazione.

Figura: sinapsi tra primo e secondo neurone. Rilascio di mediatori

Vie discendenti inibitorie

Il dolore è anche un fenomeno fisiologico e può anche essere controllato attraverso l’interazione delle vie discendenti inibitorie, prevalentemente localizzate nel locus ceruleus e nel grigio periacqueduttale. Questi neuroni inibitori hanno il corpo in queste strutture ed inviano le fibre nelle sulla sinapsi posta sulle corna posteriori del midollo spinale regolando l’attività della sinapsi, o direttamente, liberando serotonina e noradrenalina oppure reclutando più interneuroni e tra gli interneuroni ci sono quelli che liberano più oppiodi endogeni (somministrando oppiodi esogeni mimiamo una azione già prevista dal nostro organismo).

La medicina del dolore ha pochi farmaci propri, forse gli oppiacei. Per il resto utilizza farmaci di altre aree della medicina (Pregabalin, Tegretol ..  Amitriptilina…   ).

Nonostante le patologie che possono generare dolore siano tante, i meccanismi patogenetici che stanno alla base del dolore sono pochi e poco interessa se il dolore sia somatico o viscerale. Le interleuchine e citochine sono le stesse sia nel dolore infiammatorio somatico che viscerale.  Però, mentre nel dolore nocicettivo, i meccanismi che sono alla base del dolore stanno facendo il loro dovere, nel dolore neuropatico, che rappresenta la summa del dolore, il meccanismo non sta facendo il suo dovere; il sistema nocicettivo in questo caso è malato, in quanto il danno sta proprio sulla fibra.

C’è un tipo di dolore che sta emergendo, ed è il dolore disfunzionale; genera un dolore molto diffuso; non c’è infiammazione, neppure lesione della fibra; probabilmente il dolore parte direttamente dalla sinapsi spinale; trattasi di dolore di origine centrale, definito fibromialgia.

Oggi i presupposti farmacologici per la terapia del dolore non si basano sulla intensità del dolore ma sul meccanismo patogenetico che è alla base del dolore; se infiammatorio usiamo un fans; se dolore neuropatico usiamo farmaci che agiscono sui canali sodio.

I meccanismi che sono alla base del dolore nocicettivo infiammatorio prevedono l’abbassamento della soglia del dolore causato da prostaglandine, citochine, determinando allodinia o dolore spontaneo; Citochine e prostaglandine attivano delle kinasi che sono capaci di fosforilare substrati che si trovano sulla punta del nocicettore. Fosforilando i canali al sodio, sono più idonei a condurre gli impulsi. Se per esempio si fosforilano trasduttori come quelli per il calore, che abitualmente si attivano a 43 gradi, dopo fosforilazione si attivano a 37° e se attivato a 37° è in grado di stimolare dolore.

Se una lesione (es. compressione) persiste per diverso tempo, la fibra oltre che riprogrammarsi in periferia, si riprogramma anche al centro, a livello della sinapsi spinale; e siccome arrivano tanti stimoli dalla periferia c’è bisogno di tanto calcio per rilasciare glutammato; quindi la fibra si adatta e comincia ad esprimere più canali al calcio voltaggio dipendenti, fino a 10 volte il normale. Quindi il sistema si mette a scaricare impulsi in maniera esagerata.

Figura: sinapsi tra primo e secondo neurone con i mediatori chimici e recettori

SENSIBILIZZAZIONE SPINALE

Per infiammazione periferica o per dolore neuropatico, la sinapsi progressivamente si modifica, e va incontro a fenomeni di sensibilizzazione spinale. La sinapsi abbassa anche essa la soglia e quindi tutti gli impulsi possono passare facilmente, fenomeno che va sotto il nome di plasticità funzionale.

Figura: fenomeni che intervengono nel processo di sensibilizzazione spinale. I neuroni si adattano alle richieste che vengono dalla periferia. Il fenomeno va sotto il nome di plasticità funzionale. 

La plasticità è quel fenomeno per cui i neuroni si adattano alle richieste che provengono dall’esterno. Esempio nel mal di denti, o dolore articolare (infiammazione), se il dolore lo lasciamo andare avanti questo sensibilizzerà la sinapsi spinale e bisognerà intervenire con farmaci che agiscono sulla sinapsi spinale se vorremmo combattere il dolore.

STRATEGIE TERAPEUTICHE

I farmaci per la terapia del dolore li classificheremo non in base alla loro azione diretta (FANS, oppiacei…) , ma in base al meccanismo patogenetico che si è alterato, sia dolore acuto che dolore cronico.

Quindi farmaci per:

ʉۢ RIDURRE LA SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA

 â€¢ BLOCCARE LA PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE

ʉۢ RIDURRE LA TRASMISSIONE SPINALE E LA SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE

• POTENZIARE LE VIE DISCENDENTI

1)  Ridurre la sensibilizzazione periferica 

Possiamo utilizzare farmaci che bloccano la sintesi di sostanze sensibilizzanti la periferia come i fans o cortisone che riducono la produzione da parte delle cellule di sostanze infiammatorie.

Farmaci antinfiammatori non steroidei

• Fans tradizionali per dolore da lieve a moderato (Ibuprofene, diclofenac, ketoprofene, nimesulide) con limitata azione analgesica ma discreto effetto antinfiammatorio
• Coxib (etoricoxib,celecoxib), dolore da lieve a moderato

Glucocorticoidi 

• Desametazone, prednisone, prednisolone, idrocortisone, per dolore da moderato a severo con componente infiammatoria

Usando gli anti infiammatori ripristiniamo una soglia del dolore normale.

Nel dolore nocicettivo meccanico il peso grava sul recettore subcondrale e i fans non funzionano, in quanto non abbiamo una soglia abbassata (idem per la dentina che ricopre i denti, se la dentina si assottiglia noi sentiamo il caldo ed il freddo, ma la soglia è normale, quindi anti infiammatorio non funziona). Tuttavia in virtù della presenza nei fans di una debole azione antidolorifica, se somministrati abbiamo una breve azione sul dolore, ma essendo l’infiammazione assente poco dopo ricompare il dolore. Nella lesione di fibra i fans non servono a nulla, in quanto non interferiscono minimamente sulla trasmissione degli impulsi attraverso i canali al sodio.

Figura: i fans ripristinano la normalità di soglia

Una delle classificazioni dei fans è quello di dividerli in selettivi e non selettivi.

Figura: attività dei vari fans su cox1 e cox2. Più il numero è piccolo e maggiore è l’attività.

Nella tabella si vede l’attività dei fans verso la Cox1 e Cox2. Più il numero è piccolo e maggiore è l’attività. Come si può vedere Etoricoxib non è il più attivo sulla cox2 (quasi nulla sulla cox1) ma il Diclofenac ed il ketoralac. Celecoxib e Nimesulide sono molto simili per attività. I più deboli inibitori della cox1 e cox2 sono naprossene e ibuprofene.

Il paracetamolo (acetominofene), ha una bassissima attività su cox2 e quasi nulla su cox1.

2)  Bloccare la propagazione dei potenziali di azione

Figura: Il potenziale di azione si genera a livello cutaneo in seguito a stimoli vari ed arriva alla corna posteriori. I farmaci che bloccano i canali del sodio interrompono questa trasmissione.

Quando parliamo della propagazione del potenziale di azione, trattasi di una condizione legata al dolore neuropatico, dove i potenziali di azione che partono dalla fibra lesionata hanno una elevata frequenza. Il dolore neuropatico per definizione deve insorgere come conseguenza di una lesione o un danno delle fibra nervosa. Bloccando i canali al sodio limitiamo la quantità di impulsi che arrivano al midollo spinale, bloccando quindi la propagazione del dolore. Nella nevralgia del trigemino la carbamazepina trova indicazione inibendo la trasmissione dei potenziali di azione bloccando i canali al sodio.

Farmaci anti-convulsivanti bloccanti i canali al sodio

• Carbamazepina e fenitoina  per dolore neuropatico, (compreso nevralgia del trigemino per carbamazepina)
• Lamotrigina
• Lidocaina nel dolore post herpetico localizzato in forma di cerotto, oppure blocco nervoso periferico o epidurale sempre bloccando i canali al sodio

 3)  Ridurre la trasmissione spinale e la sensibilizzazione centrale

 Quando si ha un dolore persistente cronico, il midollo viene sempre investito e qui l’intensità del dolore, che viene dalla periferia, ha la sua importanza. Maggiore è il dolore e la durata, maggiore il rischio di sensibilizzazione spinale. Il midollo spinale sostanzialmente è una stazione di scambio di informazioni. Se non si riesce a bloccare il dolore a livello periferico, magari perché il dolore è meccanico strutturale e non flogistico, lo possiamo intercettare a livello di trasmissione nel midollo spinale.

Il primo farmaco che è il paracetamolo. 

• Paracetamolo. Trova indicazione nel dolore lieve moderato. Blocca la trasmissione a livello centrale spinale. Il paracetamolo dato in vena favorisce la scarica inibitoria delle vie discendenti con forte effetto analgesico. 
• Inibitori dei canali del calcio come gabapentin e pregabalin (ligandi della subunità alfa2 delta) indicati nel dolore neuropatico. Entrambi vengono eliminati per via renale immodificati; pregabalin lievemente più potente del gabapentin ed entrambi con scarse interazioni farmacologiche.

Il Paracetamolo si concentra nelle corna posteriori del midollo spinale, e non è tanto lui a ad essere importante, quanto un suo metabolita AM404 molto simile a un endocannabinoide (anandamide) e di cui probabilmente ne inibisce la ricaptazione causando lo spegnimento del suo segnale riducendo il rilascio del neurotrasmettitore (glutammato).  In sostanza il paracetamolo potenzia il sistema endocnnabinoide endogeno.

Sulla sinapsi agiscono gli inibitori dei canali del calcio (gabapentin e pregabalin: ligandi della subunità alfa2 delta), sono in stretto contatto funzionale con i canali al calcio (nel mezzo della sinapsi spinale) ed è in stretta unità con la matrice extracellulare. Nel dolore neuropatico i canali del calcio aumentano di 10 volte circa. Aumentano perché gli astrociti liberano una sostanza che incolla il recettore alfa2 delta sul canale del calcio, riducendo il turnover dei canali del calcio e quindi aumentano di numero. Gli alfa2 ligandi rimuovono questa specie di colla tra canale del calcio ed il suo recettore per cui comincia la rimozione dei canali al calcio con relativa loro diminuzione e ripristinando la normalità ed il dolore diminuisce.

 Questi non sono farmaci da dolore acuto; per rimuovere quella specie di colla tra canale del calcio e suo recettore ci si impiega molto tempo; quindi questi farmaci vanno somministrati per almeno uno, due mesi o più; salendo di dosaggio piano fino a 150 per due (ci sono studi fino a 600 die ) e alla sospensione ridurre pian piano i dosaggi.

 I recettori per alfa ligandi sono presenti anche a livello del sistema nervoso centrale, ecco perché gli effetti collaterali centrali.

 OPPIACEI 

Nella sinapsi ci sono recettori MU oppioidi, sia sul nocicettore che arriva dalla periferia, sia sul neurone spino talamico. Questi recettori, vengono sia, stimolati dagli oppioidi endogeni liberati dagli interneuroni con meccanismo fisiologico, sia dal farmaco che somministriamo. Questi recettori MU fanno due cose, a livello presinaptico chiudono i canali al calcio e a livello postsinaptico aprono i canali al potassio; uscendo il potassio la cellula nervosa si iperpolarizza e diventa meno eccitabile. Gli oppiodi hanno nel dolore nocicettivo un ruolo importante, nel dolore neuropatico molto meno.

Piuttosto che parlare di oppiacei deboli o oppiacei forti, è più opportuno, dal punto di vista pratico, parlare di oppiacei short acting (SAO) e long acting (LAO). La differenza è importante perché se ho un dolore acuto importante (infiammatorio, trauma), in cui non prevedo una terapia di lunga durata, userò uno short acting; non ha senso usare un long acting che per agire impiega del tempo, in quanto ha un sistema di rilascio modificato ed una azione prolungata. Inoltre gli oppiacei, in partiolare quelli forti non hanno l’effetto tetto tipico degli inibitori delle cox1 e cox2.

Codeina. Definirlo oppiode debole è inappropriato, in quanto il suo metabolita è la morfina con un rapporto di 1 a 10 (30 mg di codeina sono 3 mg di morfina).

Inoltre la morfina non supera la barriera ematoencefalica, mentre la codeina la supera facilmente e viene metabolizzato a morfina dalle cellule nervose, tramite il citocromo P450 2D6, presente anche a livello SNC.

Quindi la velocità di risposta analgesica, della morfina e della codeina, nelle stesse condizioni di analgesia, vediamo che la codeina ha una risposta più rapida e quindi più indicata nel dolore acuto. Questo succede perché la morfina ha una certa difficoltà a superare la barriera ematoencefalica, in quanto i capillari cerebrali non sono fenestrati (canali) e le cellule endoteliali sono strettamente connesse l’una a l’altra. Per cui le molecole di morfina hanno difficoltà ad attraversare la cellula ed inoltre ci sono meccanismi che ritrasportano fuori dalla cellula la morfina che entra. Invece la codeina entra più facilmente della morfina, e poi metabolizzata dal citocroma P450 2D6 ( presente anche nel SNC oltre che nel fegato).

Il Tramadolo oltre agli effetti comuni agli oppiacei ha un secondo meccanismo d’azione; agisce sulla inibizione della ricaptazione della serotonina  e noradrenalina;

Oppiacei forti

Una particolare formulazione prevede l’associazione dell’ossicodone con il Naloxone per prevenire la stipsi.

Il tapentadolo è l’ultimo dei farmaci tra gli oppiodi forti in ordine di tempo e la sua caratteristica è che oltre ad avere una attività sui recettori MU, ha una azione sulla ricaptazione della noradreanalina e quindi più selettivo del tramadolo che ha azione sia sulla ricaptazione della serotonina che della noradrenalina.

Il fentanil è un ROO (rapid oncet oppioid), la terza categoria dal punto di vista della velocità di azione; usato in un tipo di dolore molto particolare che il Breakthrough Pain o dolore episodico intenso (DEI) ,tipico del dolore da cancro ove, a un dolore cronico persistente, si sovrappongono picchi di  dolore molto intenso. La velocità di azione del fentanil è legata alla sua notevole liposolubiltà e può essere somminostrato per assorbimento transmucosale buccale o nasale. Sebbene l’assorbomento transmucosale, impieghi del tempo questo ha poca importanza in quanto il fentanil ha una potenza di azione 100 volte superiore alla morfina.

La Loperamide è un oppiode ma non supera la barriera ematoencefalica, ha invece l’effetto avverso degli oppiacei e cioè la stipsi e noi la sfruttiamo per curare la diarrea.

 Riepilogando l’uso degli oppiacei.

·         Nel dolore acuto o riacutizzato utilizzare un SAO (short acting oppioid)

·         Prima di utilizzare un LAO (long acting opioid)  nel paziente naif, utilizzare per 1-2 settimane un SAO

·         Nel paziente con dolore ricorrente/persistente si dovrebbe utilizzare un LAO a basso dosaggio

·         Nel trattamento del dolore cronico utilizzare un LAO e non un SAO

·         Nei buchi di analgesia di un LAO utilizzare un SAO

·         I ROO (rapid oncet oppioid) dovrebbero essere usati nel Breakthrough (DEI) in pazienti già in trattamento con  oppioidi.

4)  Potenziare le vie discendenti 

Le vie modulatrici discendenti rilasciano sia serotonina che noradrenalina, ma ci sono meccanismi che riassorbono questi mediatori. Se noi blocchiamo il riassorbimento di queste sostanze, usando gli stessi farmaci che utilizzano gli psichiatri, per inibire i trasportatori di serotonina  e noradrenalina questa si accula nella sinapsi spinale dando analgesia.

Farmaci usati sono imipramina ed amitriptilina e questa ultima ha anche un secondo meccanismo e cioè bloccante canali al sodio e quindi va bene nel dolore neuropatico. Abbiamo anche bloccanti il riassorbimento della serotonina e noradrenalina come la venlafaxina e duloxetina . Non è conveniente adoperare farmaci che siano solo inibitori della ricaptazione della serotonina. La serotonina da sola in alcune fasi del dolore cronico può diventare pronocicettiva.  Duloxetina, venlafaxina e altri farmaci nella depressione hanno un periodo di latenza di 20-30 giorni; nel dolore la loro azione è più immediata, di alcune ore. 

I farmaci più efficaci nel dolore neuropatico sono i triciclici, poi il tramadolo, poi inibitori della ricaptazione della serotonina; anche il pregabalin non è tra i più efficaci; non consigliati oppiodi forti;

Nel dolore neuropatico ma anche negli altri tipi di dolore la combinazione di più farmaci può essere la soluzione migliore.